Über uns
Über uns
A kutatócsoport azt vizsgálja, hogy miként befolyásolja a nebulin hossza a vékony filamentum szerkezetét és dinamikáját, valamint ez által az izomösszehúzódást. Ehhez kontrol és nebulint nem expresszáló transzgenikus egerek vázizmainak szuperrezolúciós (STED), illetve pásztázó szondás mikroszkópiai (AFM), valamint egymolekula- és izomrost-mechanikai módszerekkel történő vizsgálatát végezzük. A nebulin egy óriási, moduláris aktinkötő fehérje, mely a vázizom vékony filamentumához annak közel teljes hosszában kötődik. A nebulin vékony filamentummal való kölcsönhatásának molekuláris és szerkezeti alapjai nagyrészt ismeretlenek. A nebulin génjének mutációi a fő kóroki tényezői a nemalin miopátia (NM) progresszív vázizom-betegségnek, mely a betegségre jellegzetes, elnyújtott formájú ún. nemalintestek izomszöveti felhalmozódásával és az izomerő drámai csökkenésével jár. A nebulin számos, tandem ismétlődést mutató 38,5 nm hosszúságú modulból, ún. „szuperrepeat”-ből épül fel, melyek periodicitása egyezést mutat az izomösszehúzódás aktivációját szabályozó Ca2+-kötő- és a vékony filamentummal asszociálódó troponin molekulákkal. A 9. szuper-repeatnek csupán egy részét érintő exon deléciója (exon 55) súlyos NM-et okoz emberben. Prof. Henk Granzierrel együttműködésben (University of Arizona, Tucson, AZ, USA) kifejlesztettünk két olyan egérmodellt, melyek nebulin génjében a 9-11. számú szuper repeateket töröltük, illetve duplikáltuk. A törölt, illetve duplikált génszakasz tartalmazza tehát azt az exont, amely emberben a patogén, NM-et okozó mutációért felelős. A homozigóta egerek mindkét modell esetében meglepő módon életképesek, mendeli öröklődést mutatnak és jelentősebb testsúly vagy izomtömeg-veszteség nélkül fejlődnek. Előzetes méréseink azt mutatják, hogy a homozigóta egerek vázizmaiban a vékony filamentumok hossza korrelál a nebulin hosszával. A törölt, illetve duplikált génszakaszt egyaránt hordozó compound-heterozigóta egerek vázizmai két különböző hosszúságú, ám funkcionális vékony filamentum-populációt tartalmaznak. Feltételezhető tehát, hogy a nebulin meghatározó fontosságú a vékony filamentum hossz-szabályozásában és ez által jelentősen hozzájárul a hatékony és energetikailag gazdaságos izomműködéshez. Előzetes eredményeink alapán valószínűsítjük, hogy a vékony filamentum hossz-szabályozásának alapegysége a nebulin szuper-repeat, melynek célzott deléciója jól tolerálható. Ez teret adhat a jelenleg gyógyíthatatlan nemalin miopátia exon-skipping-alapú célzott génterápiájának, amennyiben a patogén mutációt hordozó nebulin szuper-repeat összes kódoló exonját célzottan ugorja át sejt fehérjegyártó gépezete.
Forschungsbereiche
• A nebulin óriásfehérje funkciója a vázizomban;
• A nebulin mutációinak kóroki szerepe a vázizom-elfajulásban; intakt izommechanikával kombinált röntgendiffrakció kontroll és nebulint nem expresszáló egér vázizmokon;
• 3D nyomtatás az orvos- és gyógyszerésztudományi kutatás és oktatás szolgálatában;
• A váz- és szívizom szarkomer fehérjéinek vizsgálata STED szuperfelbontású képalkotással.